PRS

200715

• GWAS를 통해서 disease-associated SNP를 찾고자 하였다.
• 하지만 보통 polygenic genetic feature을 가지고 있기 때문에, 이를 모두 합하여 하나의 지수, PRS를 만들어 좀 더 individual genetic risk를 계산하고자 하였다.
• 그동안 약 10년동안 research 단계에서 SNP discovery study가 주로 이루어졌다면, 이제는 이를 실제 임상 현장에 적용하는 clinical research가 막 시작하였다. 가장 많이 진행된 질병은 심혈관 질환과 유방암이다. 하지만 나머지는 아직 실제로 효과적인 evidence를 가지기까지는 많은 노력이 필요하다.
• 현재 연구단에서 실용화의 문제는
  1) 많은 연구들이 european을 기반으로 되어있고, 많은 문헌들은 거의 대부분 백인, european genetic data기반이라는 점이다.
  2) 두번째는 PRS의 해석에 challenge가 있다. lifetime disease risk는 genetic information과 함께 연령, 성별, 환경적, 임상적 risk factor을 합쳐서 제공해야한다.
• PRS catalog 사이트를 통해 현재 많이 연구가 진행된 질병과 SNP list, 각 SNP의 OR값을 다운받아 확인할 수 있다. 치매의 경우에는 모두 올라와있지는 않지만 그래도 어느정도 유명한 것은 많이 올라와있다.
• DTC setting에서는 23andMe가 진행하였고 당뇨병에 대해서 white paper이 있다. external validation 결과 AUC 0.59-0.65 정도이며, 이는 다른 연구와 비슷한 수준이다. 유전자, 연령, 인종과 그에 더하여 BMI, 식이, 운동 습관이 T2D의 prevalence 미치는 정도에 따라 Lifetime risk을 종합적으로 알려준다.
• PRS는 weighted sum of the number of risk alleles
  • the number of risk alleles carried at each variant (0,1,2) is summed, weighted by its effect size (log(OR) for binary trait, beta coefficient for continuous trait)
  • 이때 단순 summing across variants는 additive genetic architecture을 가정한다 <- independence of risk variants.
    따라서 GxG interaction는 고려되지 않는다.
• PRS 계산에는 여러 방법이 존재한다
  • 1) clumping/pruning and thresholding method (PRSice, PLINK)
    • a reduced set of genetic variants identified through pruning on LD, and accounting for evidence of association with the trait being studied (clumping)
    • PRS calculated summing over all SNPs meeting a p-value threshold
  • 2) the best prediction genome-wide by explicitly modeling the correlation structure between variants (Bayesian LDpred approach)
• PRS 평가
  • [Population level]
    • $$R^2$$ from linear regression
    • $$AUC$$ : an overall summary of the predictive ability of the model.
    • $$OR$$ by a 1SD increase in PRS
      $$OR$$ for an individual in the top PRS decile compared to individuals in a different part of the PRS distribution.
  • [Individual level]
    • (1) At what percentile in the distribution of PRS does this individual lie? (0~100% with normal distribution)
    • (2) What is the person's relative risk of disease compared to the average risk in the population
    • (3) What is this person's absolute risk of disease, and by what age?